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Laboratoire Sciences de la vie et de la santé, Santé-Sciences-Technologie, Sujet de thèse, Recherche

Projet de Thèse, Equipe 4, INSERM U930

du 21 avril 2015 au 15 mai 2015

Financement: Bourse INSERM-Région Centre Récepteur P2X7, dépression & neuro-inflammation.

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Projet de Thèse, Equipe 4, INSERM U930

Titre: Récepteur P2X7, dépression & neuro-inflammation.

Résumé :
La dépression est une pathologie fréquente, sévère, invalidante. Un épisode dépressif caractérisé se manifeste par des symptômes durables et sévères des sphères émotionnelles (tristesse de l'humeur, idées de dévalorisation, d'incapacité, d'incurabilité, perte d'intérêt et de plaisir…), instinctuelles (sommeil et appétit…) et comportementales (ralentissement idéomoteur, passage à l'acte suicidaire…), ce qui en fait l'un des facteurs les plus important du risque de passage à l'acte suicidaire à l'origine de plus de 10 000 morts par an en France. La dépression est une pathologie curable par les médicaments dits "antidépresseurs" qui agissent sur les principaux systèmes de neurotransmission cérébrale, particulièrement ceux impliquant la sérotonine et la noradrénaline et dans une moindre mesure la dopamine et la mélatonine. Mais près de 30 à 40 % des patients ne répondent pas ou que partiellement à ces classes médicamenteuses. Il convient donc de tester de nouvelles stratégies pharmacologiques qui tiennent compte des avancées les plus récentes des connaissances sur les corrélats neurobiologiques de la dépression. Récemment il a été mis en évidence qu'un polymorphisme pour le gène codant pour les récepteurs P2X7 qui constituent l'une des principales voies de signalisation de la réaction inflammatoire, pouvait être associé à un risque accru de dépression (Halmai et al., 2013; Pereira et al., 2013). Notre équipe a développé un modèle animal de dépression, le modèle du Stress Chronique Modéré Imprédictible (Unpredictible Chronic Mild Stress-UCMS) qui induit chez la souris des modifications comportementales similaires à celles à retrouvées en clinique humaine et qui sont réversées par les traitements antidépresseurs classiques. L'utilisation de ce modèle nous a permis de mieux comprendre le mécanisme d'action des antidépresseurs. En particulier notre groupe a pu établir que i) l'efficacité des antidépresseurs, en particulier ceux agissant sur les voies de neurotransmission aminergiques (sérotonine, noradrénaline) requiert l'intégrité des capacité de régénération neuronale (neurogenèse) dans l'hippocampe (Surget et al., 2008), ii) la dépression s'accompagne d'une réaction inflammatoire cérébrale, et que cette neuro-inflammation affecte préférentiellement certaines régions cérébrales dont l'hippocampe (Farooq et al., 2012), iii) la dépression a un impact sur la vasomotricité Nitric Oxide dépendante à l'origine d'une dysfonction endothéliale (Isingrini et al., 2012) et iv) finalement qu'un inhibiteur non sélectif du récepteur P2X7 (le BBG) est en mesure de réduire la neuro-inflammation et certaines manifestations comportementales induites par l’UCMS (données du laboratoire non encore publiées). L'objectif du présent projet est de caractériser les mécanismes par lesquels l'antagonisme des récepteurs P2X7 peut réverser les modifications comportementales induites par l'UCMS chez la souris. Le dispositif expérimental s'appuiera sur la possibilité de soumettre des souris P2X7-KO au protocole d'UCMS, ainsi que sur la possibilité d'utiliser des antagonistes ou des agonistes spécifiques du récepteur P2X7 dont le rôle sur la neurogenèse, l'activation microgliale et les modifications endothéliales induites par l'UCMS chez la souris sera également évalué.

Références:
Farooq RK, Isingrini E, Tanti A, Le Guisquet AM, Arlicot N, Minier F, Leman S, Chalon S, Belzung C, Camus V. 2012. Is unpredictable chronic mild stress (UCMS) a reliable model to study depression-induced neuroinflammation?.. Behav.Brain Res.231(1872-7549 (Electronic)): ; 130–137.

Halmai Z, Dome P, Vereczkei A, Abdul-Rahman O, Szekely A, Gonda X, Faludi G, Sasvari-Szekely M, Nemoda Z. 2013. Associations between depression severity and purinergic receptor P2RX7 gene polymorphisms.. Journal of affective disorders150(1): ; 104–109.DOI: 10.1016/j.jad.2013.02.033.

Isingrini E, Belzung C, Freslon JL, Machet MC, Camus V. 2012. Fluoxetine effect on aortic nitric oxide-dependent vasorelaxation in the unpredictable chronic mild stress model of depression in mice.. Psychosom.Med.74(1534-7796 (Electronic)): ; 63–72.

Pereira VS, Casarotto PC, Hiroaki-Sato VA, Sartim AG, Guimarães FS, Joca SRL. 2013. Antidepressant- and anticompulsive-like effects of purinergic receptor blockade: Involvement of nitric oxide.. European Neuropsychopharmacology23(12): ; 1769–1778.DOI: 10.1016/j.euroneuro.2013.01.008.

Surget A, Saxe M, Leman S, Ibarguen-Vargas Y, Chalon S, Griebel G, Hen R, Belzung C. 2008. Drug-dependent requirement of hippocampal neurogenesis in a model of depression and of antidepressant reversal.. Biol.Psychiatry64(1873-2402 (Electronic)): ; 293–301.

Financement: Bourse INSERM-Région Centre

Environnement: L'équipe dispose d'une plateforme expérimentale permettant la conduite des protocoles de stress chronique modéré imprédictible chez la souris (UCMS) équipée d'un système d'analyse du comportement par vidéotracking (Ethovision). Elle dispose également d'une plateforme technique pour l’analyse immunohistochimique et biochimique des tissus cérébraux ainsi que pour l’analyse microscopique et le traitement des images du cerveau (microscope à épifluorescence). L'unité U930 comprend une plateforme d'imagerie petit animal, rendant possible l'accès à de nouveaux traceurs pour l’imagerie PET.

Candidature: CV et lettre de motivation sont à envoyer par mail à l'adresse vincent.camus@univ-tours.fr avant la date du 15 mai 2015. Les candidats seront invités à se présenter au porteur du projet et au responsable de l'équipe de recherche. Les candidats retenus au terme de cette procédure de pré-sélection seront conviés le 24 juin 2015 à présenter leur projet devant un jury de comprenant des membres de l'école doctorale et de l'unité INSERM 930.

Renseignements:
Pr Vincent CAMUS
INSERM U930 & Université François Rabelais
+33 247 47 91 30
vincent.camus@univ-tours.fr

 

 
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Lieu(x)

  • Site Grandmont, Site Tonnellé

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